根据剂量递增部分的初步结果， BLU-945 单独使用或与奥希替尼 (Tagrisso) 联合使用显示出临床活性的早期信号，并且在接受过多次治疗的EGFR突变非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中具有良好的耐受性1/2 期 SYMPHONY 试验 (NCT04862780)。

2023 年 ASCO 年会上公布的数据显示，单药 BLU-945 通常具有良好的耐受性，大多数与治疗相关的毒性为低级别。 12 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)，每日总剂量为 400 毫克至 600 毫克。 BLU-945 和奥希替尼的组合也具有良好的耐受性， EGFR野生型不良反应 (AE)有限。在每日两次 100 mg 剂量以及每日一次 300 mg 和 400 mg 剂量的 BLU-945 治疗中，3 名患者出现了 DLT。这些患者分别经历了 3 级急性呼吸衰竭、4 级肺炎和 3 级痤疮样皮炎。

该组合在奥希替尼疾病进展后具有临床活性。该方案产生了 4 例确认的部分缓解 (PR)。患有分子异质性、奥希替尼难治性晚期疾病的患者在接受每日 300 毫克或以上剂量的联合用药后，51% 的患者出现了肿瘤缩小。

BLU-945 单药疗法还表现出抗肿瘤活性，并产生了 2 例经证实的 PR。1然而，由于基因组异质性，对 BLU-945 单一疗法的反应并不持久。大多数肿瘤缩小的患者随后病情稳定。

此外，在第一个治疗周期的第 15 天，BLU-945 单一疗法以剂量依赖性方式降低EGFR T790M 和 C797X 突变等位基因 ctDNA 水平。 1同样，BLU-945 加奥希替尼在该时间点显示出EGFR T790M 和 C797S 突变等位基因水平的剂量依赖性降低，证实了 BLU-945 的中靶效力。

对于EGFR突变NSCLC 患者，对第三代 TKI 产生中靶和/或脱靶耐药是很常见的情况，研究人员认为，由于缺乏肿瘤异质性，优化当前针对EGFR的药物可以改善结果在前线环境中。

因此，对于这一难以治疗的人群，对于更安全、选择性和临床活性更强的治疗方案的需求仍然未得到满足。新型、高选择性 EGFR 抑制剂 BLU-945 被确定为奥希替尼的可行组合伙伴，因为它能够保护EGFR野生型，同时对EGFR激活突变和获得性 C797X 和 T790M 耐药突变表现出巨大的纳摩尔效力。

在 2023 年 ASCO 年会上，研究人员展示了 SYMPHONY 研究第 1 部分的最新结果。该研究的剂量递增部分由两部分组成：BLU-945 单药治疗组（第 1A 部分）和 BLU-945 加奥希替尼联合治疗组（第 1B 部分）。

这项首次人体研究纳入了 18 岁或以上患有转移性EGFR突变 NSCLC 的患者，这些患者之前曾接受过 1 种或多种具有抗 T790M 活性的 EGFR TKI 治疗。如果患者没有其他致癌肿瘤驱动因素且 ECOG 表现状态为 0 或 1，则也包括在内。在 B 部分中，要求患者在接受奥希替尼作为最后一次治疗时出现疾病进展。

在第 1A 部分中，从 2021 年 5 月开始，患者每天接受一次 25 毫克的 BLU-945 起始剂量，剂量可增加至 600 毫克。第 1A 部分中的剂量递增采用了贝叶斯最佳间隔 (BOIN) 试验设计。在第 1B 部分中，从 2022 年 6 月开始，每日一次 200 至 400 毫克剂量的 BLU-945 与 80 毫克奥西替尼一起服用。还对双臂每日两次的给药方案进行了评估，即 100 毫克至 300 毫克 BLU第 1A 部分中施用 -945，第 1B 部分中施用 100 mg 至 200 mg BLU-945。

主要终点是确定最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量 (RP2D)，并评估安全性。

剂量递增研究共有 167 名患者入组，其中联合治疗组 55 名患者，单药治疗组 112 名患者。第 1A 部分患者的中位年龄为 63 岁（范围 34-84），第 1B 部分患者的中位年龄为 62 岁（范围 28-87）。双臂的大多数患者年龄均小于 65 岁（第 1A 部分，56.3%；第 1B 部分，58.2%），且为女性（66.1%；61.8%）。

在第 1A 部分中，有 38.4% 的患者在基线时存在中枢神经系统转移，在第 1B 部分中，有 30.9% 的患者在基线时存在中枢神经系统转移。第 1A 部分中的患者接受过中位数为 3.5 种既往治疗（范围为 1-13），而第 1B 部分中的患者接受过中位数为 2 种既往治疗（范围为 1-7）。第 1A 部分中 94% 的患者和第 1B 部分中 89% 的患者存在额外的EGFR突变和/或可检测到的基因改变。

安全性分析显示，接受 BLU-945 单药治疗的患者中有 76.8% 报告出现任何级别的治疗相关 AE (TRAE)，其中 33% 的患者出现 3 级或以上 TRAE。常见的 EGFR 相关 TRAE 包括皮疹（9.8%）、腹泻（6.3%）、皮肤干燥（3.6%）和甲沟炎（1.8%）。 25%或更多患者发生的其他 TRAE 包括丙氨酸转氨酶升高（任何级别，36.6%；≥3 级，22.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（33%；10.7%）、恶心（33.9%；2.7%）、头痛（27.7%；0%）和呕吐（26.8%；>1%）。

联合用药后，94.5% 的患者出现任何级别的 TRAE，其中 10.9% 为 3 级或更高级别。该组中任何级别的 EGFR 相关 TRAE 包括腹泻（29.1%）、皮肤干燥（16.4%）、痤疮样皮炎（14.5%）和甲沟炎（10.9%）。这些都是 1 级或 2 级事件，发生在不到 10% 的患者中； 1 名患者患有 3 级或以上痤疮样皮炎。超过 10% 的患者发生任何级别的 TRAE，包括头痛（34.5%）、恶心（34.5%）、疲劳（21.8%）、食欲下降（12.7%）和呕吐（10.9%）。有 1 起级别事件3级或以上疲劳。尽管 3.6% 的患者因 TRAE 停止治疗，但没有发生与治疗相关的死亡。

药代动力学数据表明，该组合的暴露量与 BLU-945 单药治疗观察到的数据以及单药奥希替尼先前的数据相当。

重要的是，BLU-945 的 RP2D 和 MTD 尚未确定。基于该组合的良好安全性，第 1B 部分的剂量递增正在进行中。