表皮生长因子受体( EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 改变了 EGFR 突变（L858R 和 ex19del）驱动的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗格局。T790M 是第一代和第二代TKI治疗中最常见的获得性 EGFR 耐药突变。第三名_一代 TKI，例如奥希替尼，是为了治疗由这种突变驱动的肿瘤患者而开发的。 C797S突变是奥希替尼最显着的靶向耐药机制，导致EGFR T790M/C797S双耐药突变体。目前尚无针对 T790M/C797S 突变的 NSCLC 患者批准的靶向治疗。 BLU-945 旨在靶向并选择性抑制 EGFR T790M/C797S 和 T790M 耐药突变。

在生化测定和细胞磷酸化特异性 EGFR AlphaLisa 测定中测试了 BLU-945 对 EGFR 突变体和 EGFR 野生型 (WT) 的活性。在 NCI-H1975 细胞系来源的肿瘤异种移植 (CDX) 模型以及奥希替尼耐药的 CDX 和患者来源的 NSCLC 异种移植 (PDX) 模型中评估了 BLU-945 的体内抗肿瘤活性。

BLU-945 抑制 EGFR ex19del/T790M/C797S、 EGFR L858R/T790M/C797S、 EGFR ex19del/T790M和 EGFR L858R/T790M突变体，在酶测定中具有亚纳摩尔 IC 50值，窗口范围是 EGFR WT的 >1000 倍酶活性。 BLU-945 在 NCI-H1975 EGFR L858R/T790M、 Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S和 Ba/F3 EGFR ex19del/T790M/C797S细胞系中实现有效的 EGFR 通路抑制，并且相对于 EGFR WT具有较大的窗口抑制。在皮下 NCI-H1975 CDX 模型、奥希替尼耐药 CDX 和 PDX 模型以及颅内模型中，对荷瘤小鼠口服 BLU-945 在耐受良好的剂量下表现出有效的 EGFR 通路抑制和抗肿瘤活性NSCLC的luc-H1975模型。

BLU-945 是一种有效的、选择性的、口服的 EGFR 抑制剂，在奥希替尼耐药的 EGFR 异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性。由于其药理活性和对突变 EGFR 的选择性，BLU-945 有潜力在奥希替尼耐药的 EGFR 突变 NSCLC 中发挥活性。