米托坦（Mitotane，商品名为Lysodren）是治疗肾上腺皮质癌和库欣综合征的特异性药物。其治疗需要规律监测血药浓度以优化疗效和安全性，但这一监测通常在治疗开始后进行，而非用药前执行。

治疗前的评估准备

在启动米托坦治疗前，临床评估重点是患者的基础状况：

1.基线检查：包括肝功能、全血细胞计数等，为后续监测提供参照。

2.特殊筛查：对绝经前女性建议进行盆腔超声评估。

3.确定起始剂量：医生依据患者状况制定初始剂量方案（通常每日2-6克）。

治疗中的浓度监测核心作用

治疗开始后的血药浓度监测是管理关键：

1.目标治疗窗：目标是将血浆浓度维持在14-20 mg/L的范围内，以平衡疗效与毒性风险。

2.个体化剂量调整：基于浓度结果，医生可精准调整每日剂量。

3.安全性管理：浓度过高（通常>20-25 mg/L）与严重神经系统毒性风险相关，需及时干预。

监测实践与影响因素

1.监测时机：通常在治疗2-4周后开始首次检测，达到稳定剂量后可定期（如每1-3个月）复查。

2.关键变量：与高脂食物同服可增加药物吸收，需保持服药与饮食方式的稳定以确保监测结果准确。药物相互作用和肝肾功能也可能影响浓度。

总而言之，米托坦治疗前无需检测血药浓度，但治疗开始后，规律的浓度监测是确保疗效、实现个体化剂量调整和预防严重毒性的核心管理手段。患者需严格配合监测，并保持稳定的服药与饮食方式。

关键词标签：米托坦血药浓度监测，肾上腺皮质癌治疗，治疗药物监测，个体化给药，药物毒性管理，库欣综合征用药，治疗窗，剂量调整

参考资料：https://lysodren.com/wp-content/uploads/2025/03/Medication-Guide-Lysodren.pdf

肾上腺相关疾病的治疗中，米托坦（Mitotane，商品名为Lysodren）作为唯一针对肾上腺皮质细胞的特异性药物，凭借其独特的药理机制成为晚期肾上腺皮质癌（ACC）及难治性库欣综合征的核心治疗手段。

一、核心适应症：不可切除的肾上腺皮质癌（ACC）

肾上腺皮质癌是罕见的内分泌恶性肿瘤，米托坦通过以下机制发挥治疗作用：

1.直接细胞毒性：破坏肾上腺皮质细胞线粒体结构，抑制胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1）活2.性，阻断皮质醇、醛固酮等激素合成前体生成。

3.抗增殖效应：诱导细胞周期停滞于G1期，抑制肿瘤细胞分裂增殖。

4.选择性靶向：对肾上腺皮质组织具有高度亲和力，全身毒性相对可控。
该药物适用于功能性（激素分泌过量）或无功能性（无激素分泌）的晚期ACC患者，尤其当肿瘤侵犯周围血管、淋巴结转移或远处转移时，可作为一线系统治疗选择。

二、特殊适应症：难治性库欣综合征

库欣综合征由皮质醇长期过量分泌引发，手术（如垂体瘤切除或双侧肾上腺切除）是首选治疗方案，但小部分患者存在以下情况需药物干预：

1.手术禁忌或失败：如严重心肺功能不全无法耐受手术，或术后复发且拒绝再次手术。

2.外源性皮质醇抵抗：长期使用糖皮质激素导致下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制，无法通过手术缓解。
米托坦通过抑制肾上腺皮质细胞功能，降低皮质醇合成，可有效控制高血压、向心性肥胖、骨质疏松等典型症状，改善患者生活质量。

米托坦的适应症严格限定于不可手术的ACC及难治性库欣综合征，其治疗需基于精准的疾病分期评估与激素水平监测。临床实践中，医生需结合患者年龄、合并症及生育需求制定个体化方案，同时通过血浆药物浓度监测优化剂量，以平衡疗效与安全性。

关键词标签：米托坦 、密妥坦 、Mitotane 、Lysodren 、肾上腺皮质癌 、库欣综合征 、难治性内分泌疾病 、肾上腺细胞毒性药物 、激素合成抑制

参考资料：https://lysodren.com/wp-content/uploads/2025/03/Lysodren-Prescribing-Information.pdf

肾上腺皮质癌（ACC）与库欣综合征的治疗中，米托坦（Mitotane，商品名为Lysodren）作为唯一获批的肾上腺细胞毒性药物，通过抑制皮质醇合成酶活性发挥治疗作用。尽管其疗效显著，但药物代谢的广泛组织分布特性导致副作用发生率较高。

核心适应症与治疗定位

米托坦是功能性或无功能性肾上腺皮质癌（ACC）的标准治疗药物，尤其适用于无法手术切除的晚期患者。其通过破坏肾上腺皮质细胞结构、抑制胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1）活性，减少皮质醇、醛固酮等激素合成。此外，米托坦对库欣综合征（尤其是外源性皮质醇抵抗或手术失败患者）具有独特疗效，可通过降低皮质醇水平缓解代谢紊乱、肌肉萎缩等典型症状。

副作用表现与发生机制

一、中枢神经系统毒性

1.表现：头晕、嗜睡、共济失调、构音障碍，严重者可出现意识模糊或癫痫发作。

2.机制：米托坦脂溶性高，易透过血脑屏障，抑制中枢神经元膜稳定性。

3.高危因素：剂量递增过快、血浆药物浓度＞20mg/L、合并使用抗癫痫药物（如苯妥英钠）。

二、胃肠道反应

1.表现：恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎，约30%患者需调整剂量。

2.机制：药物对胃肠道黏膜的直接刺激及迷走神经兴奋。

3.特点：高脂饮食可增强吸收，但同时加重胃肠道负担，建议分次随餐服用。

三、内分泌与代谢紊乱

1.肾上腺皮质功能不全：长期用药导致皮质醇合成永久性抑制，需终身激素替代治疗。

2.甲状腺功能减退：药物干扰甲状腺激素合成，需定期监测TSH水平。

3.高胆固醇血症：反馈性上调HMG-CoA还原酶活性，需联合他汀类药物控制。

四、皮肤与黏膜损伤

1.表现：皮疹、痤疮、多毛症，接触破碎药片可致局部皮肤脱色或过敏。

2.机制：药物及其代谢产物直接刺激皮肤，或通过激素水平波动间接影响。

3.预防：处理药片时佩戴手套，避免药物粉末接触皮肤。

副作用分级管理策略

一、剂量调整原则

1.初始剂量2-6g/日，分3-4次口服，根据血浆浓度（目标14-20mg/L）及耐受性逐步递增。

2.发生3级以上毒性（如癫痫、严重腹泻）时，暂停用药直至症状缓解，后以原剂量50%重新启动。

二、支持治疗方案

1.中枢神经毒性：使用左乙拉西坦等非酶诱导型抗癫痫药，避免苯妥英钠（加速米托坦代谢）。

2.胃肠道反应：预防性使用5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼），补充维生素B6缓解恶心。

3.肾上腺功能不全：每日口服氢化可的松15-25mg，应激状态下（如感染、手术）剂量加倍。

三、长期检测指标
1.血液学：每月监测全血细胞计数，警惕中性粒细胞减少。

2.生化指标：每3个月检测电解质、肝肾功能、甲状腺功能及血脂谱。

3.药物浓度：治疗前3个月每周监测血浆水平，稳定后延长至每月一次。

米托坦的疗效与毒性呈剂量依赖性，需通过个体化剂量调整与多学科协作管理实现风险获益平衡。临床实践中，医生应结合患者基础疾病、合并用药及代谢特点制定方案，同时加强患者教育，以提升治疗依从性与安全性。

关键词标签：米托坦 、密妥坦 、Mitotane 、Lysodren 、肾上腺皮质癌 、库欣综合征 、药物副作用 、剂量调整 、血浆浓度监测 、中枢神经毒性

参考资料：https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lysodren

在肾癌治疗领域，随着医学研究的不断深入，靶向治疗药物逐渐成为主流。阿昔替尼作为一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，凭借其独特的药理机制和显著的临床疗效，在肾癌治疗中占据重要地位。本文将从阿昔替尼的基本信息、作用机制、适应症、用药方法、不良反应及注意事项等多个方面进行详细介绍，以期为临床医生和患者提供全面的参考。

一、阿昔替尼的基本信息

阿昔替尼，商品名为英立达，是一种小分子口服靶向药物。经过多年的临床试验和验证，2012年，阿昔替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。2015年，阿昔替尼也获得了中国国家药监局的批准，正式进入中国市场，用于治疗既往接受过酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌成人患者。

二、阿昔替尼的作用机制

阿昔替尼属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用机制是通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族成员，包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，以及血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c-KIT等受体的酪氨酸激酶活性，从而阻断肿瘤血管的生成和肿瘤细胞的增殖。

肿瘤的生长和扩散依赖于新生血管的形成，以获取足够的营养和氧气。阿昔替尼通过抑制VEGFR等受体的信号传导通路，减少肿瘤血管的生成，使肿瘤细胞难以获得充足的血液供应，进而抑制肿瘤的生长和扩散。此外，阿昔替尼还可能对多种细胞系的增殖产生抑制作用，通过体外试验和小鼠体内模型试验证实，阿昔替尼可抑制VEGF介导的内皮细胞增殖与存活，在荷瘤小鼠模型中，可显著抑制肿瘤生长及VEGFR-2的磷酸化。

三、阿昔替尼的适应症

既往治疗失败的进展期肾细胞癌

阿昔替尼主要用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌成人患者。这些患者往往对传统治疗手段产生耐药性，病情持续进展，阿昔替尼的出现为这部分患者提供了新的治疗选择。通过抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，阿昔替尼能够控制肿瘤的血液供应，达到缩小或稳定肿瘤的目的，延长患者的生存期。

四、阿昔替尼的用药方法

1. 推荐剂量

阿昔替尼的推荐起始口服剂量为每次5mg，每日两次。这一剂量是基于大量的临床试验和药代动力学研究确定的，能够在保证疗效的同时，尽量减少不良反应的发生。阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药，每日两次给药的时间间隔约为12小时，以确保药物在体内的稳定浓度。

2. 剂量调整

在治疗过程中，应根据患者的安全性和耐受性进行个体化的剂量调整。如果患者能够耐受阿昔替尼至少两周的连续治疗，且未出现2级以上不良反应，血压正常，未接受降压药物治疗，可将剂量增加至每次7mg，每日两次。进一步，若患者仍能耐受，可将剂量增加至每次10mg，每日两次。相反，如果患者出现不能耐受的不良反应，如严重的高血压、腹泻等，或需要暂停或永久中止治疗，应根据具体情况将剂量减至每次3mg或2mg，每日两次。

3. 特殊人群用药

对于老年患者，由于药代动力学研究显示其药物代谢和耐受性与年轻患者无显著差异，因此无需调整剂量。但在治疗过程中，仍需密切观察老年患者的身体反应和不良反应，确保用药安全。对于轻度肝损害患者（Child-Pugh分级：A级），无需调整起始剂量；中度肝损害患者（Child-Pugh分级：B级），起始剂量应减半，并根据患者安全性和耐受性增加或降低随后剂量。目前尚未在重度肝损害患者（Child-Pugh分级：C级）中进行阿昔替尼的研究，因此不推荐在该人群中使用。对于肾损害患者，轻度至重度肾损害患者无需调整起始剂量，但终末期肾病患者应慎用本品。

五、阿昔替尼的不良反应

1. 常见不良反应

阿昔替尼在治疗过程中可能引发一系列不良反应，其中最常见的是高血压、腹泻、疲乏、食欲减退、恶心、发声困难等。高血压的发生机制可能与抑制VEGFR导致血管内皮功能异常有关，建议定期监测血压，必要时使用降压药物控制。腹泻可能是由于药物对胃肠道的刺激引起的，严重者需及时补液并使用止泻药物。疲乏、食欲减退等不良反应则可能与药物对全身代谢的影响有关，需通过饮食调整和生活方式改变来缓解。

2. 严重不良反应

除了常见不良反应外，阿昔替尼还可能引发一些严重的不良反应，如动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件、出血、心力衰竭、胃肠穿孔和瘘管形成等。这些不良反应虽然发生率较低，但一旦发生，可能对患者的生命造成威胁。因此，在治疗过程中，应密切监测患者的生命体征和实验室检查结果，及时发现并处理这些严重不良反应。

3. 实验室检查异常

阿昔替尼治疗还可能导致一些实验室检查异常，如白细胞计数、血红蛋白、血小板下降，碱性磷酸酶、转氨酶升高等。这些异常可能与药物对骨髓造血功能和肝脏代谢功能的影响有关。建议定期进行血常规和肝功能检查，及时发现并处理这些异常。

六、阿昔替尼的注意事项

1. 药物相互作用

阿昔替尼主要通过CYP3A4/5代谢，因此与CYP3A4/5强效抑制剂或诱导剂合用时，可能发生药物相互作用，影响阿昔替尼的血药浓度和疗效。与CYP3A4/5强效抑制剂合用时，阿昔替尼的血药浓度可能升高，增加不良反应的发生风险，建议将阿昔替尼剂量减半。与CYP3A4/5强效诱导剂合用时，阿昔替尼的血药浓度可能降低，减弱药物疗效，建议逐渐增加阿昔替尼剂量。此外，阿昔替尼与降压药、抗心律失常药、抗真菌药等药物合用时，也可能发生药物相互作用，需密切监测患者的生命体征和实验室检查结果。

2. 特殊人群用药

孕妇和哺乳期女性应慎用阿昔替尼。阿昔替尼对胎儿有危害，无论男性还是女性患者，在服用阿昔替尼期间到停药后一段时间内都需要采取避孕措施。若患者或其性伴侣在用药期间怀孕，应及时告知医生。对于儿童患者，由于缺乏在儿童患者中的研究数据，目前不建议儿童患者使用阿昔替尼。

3. 生活方式的调整

在治疗期间，患者应注意饮食调整，禁烟酒、禁忌油炸类或腌渍类食物、禁忌生冷食物等，以减少胃肠道不良反应。同时，患者应避免食用葡萄柚和葡萄柚汁，因为葡萄柚中的某些成分可能抑制CYP3A4/5的活性，影响阿昔替尼的代谢。此外，患者还应注意休息，避免过度劳累，保持良好的心态和情绪状态，有助于提高治疗效果和生活质量。

4. 定期监测与随访

在治疗过程中，患者应定期接受医生的监测和随访，包括生命体征监测、实验室检查、影像学检查等。通过定期监测和随访，医生可以及时了解患者的病情变化和不良反应发生情况，调整治疗方案和剂量，确保治疗的安全和有效。

七、阿昔替尼的临床研究进展

近年来，随着对阿昔替尼研究的不断深入，其在肾癌治疗中的疗效和安全性得到了进一步验证。多项临床研究显示，阿昔替尼联合免疫检查点抑制剂等新型治疗手段能够显著延长患者的无进展生存期和总生存期，提高患者的生存质量。例如，阿昔替尼联合特瑞普利单抗用于中高危不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗，可将患者的中位无进展生存期从传统治疗的数月延长至一年以上，客观缓解率也显著提高。

此外，阿昔替尼在其他恶性肿瘤治疗中的潜力也逐渐被挖掘。有研究发现，阿昔替尼对胃肠间质瘤具有抑制c-KIT激酶突变的潜力，在蛋白、细胞及动物实验中效果优于伊马替尼和舒尼替尼等传统治疗药物。这一发现为胃肠间质瘤的治疗提供了新的思路和方法。

八、国内外上市情况

阿昔替尼在国内已经上市且纳入医保，1mg*14片的售价在900元左右，5mg*28片的售价在六千元左右。海外阿昔替尼原研版5mg*28的售价在6000元左右。患者可以选择价格优惠的仿制版，其药物成分与原研药基本一致，卢修斯版5mg60片售价不到一千四；印度aprazer版的5mg*28片售价不到五百元。

九、结语

阿昔替尼作为一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，在肾癌治疗中展现出显著的临床疗效和良好的安全性。通过抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，阿昔替尼能够控制肿瘤的血液供应，达到缩小或稳定肿瘤的目的，延长患者的生存期。同时，阿昔替尼还可与其他治疗手段联合使用，进一步提高治疗效果和患者的生存质量。然而，阿昔替尼在治疗过程中也可能引发一系列不良反应和药物相互作用，因此需在医生的指导下合理使用，并密切监测患者的病情变化和不良反应发生情况。未来，随着对阿昔替尼研究的不断深入和临床应用的不断拓展，相信阿昔替尼将在更多恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用，为更多患者带来福音。

关键词：
阿昔替尼、肾癌靶向治疗、晚期肾癌、靶向药物、免疫疗法、生存获益、耐药性、联合治疗、疗效与安全性、临床应用、研发突破、精准医疗、生存时间延长、治疗格局、患者指南

参考链接：

1、https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-plus-axitinib-advanced-renal-cell-carcinoma

2、https://www.drugs.com/mtm/axitinib.html

3、https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/axitinib-accord

厄达替尼（Erdafitinib，商品名为博珂）作为一种创新的靶向治疗药物，近年来在肿瘤治疗领域引起了广泛关注。其独特的适应症和显著的治疗效果，为特定类型的癌症患者带来了新的治疗希望。

一、适应症

厄达替尼主要适用于患有局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的成人患者。这类患者的肿瘤具有易感性的FGFR3基因改变，且疾病在至少一次先前全身治疗中或之后出现进展。FGFR3基因的异常激活是驱动这类肿瘤生长和扩散的关键因素，厄达替尼通过精准抑制FGFR3的活性，有效阻断肿瘤细胞的信号传导通路，从而抑制肿瘤的生长和扩散。值得注意的是，厄达替尼不推荐用于治疗符合条件但之前未接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的患者，其适用范围具有明确的针对性。

二、禁忌症

厄达替尼的禁忌症主要涉及对药物成分过敏的患者。此外，由于厄达替尼具有胚胎-胎儿毒性，孕妇及哺乳期妇女应避免使用，以确保胎儿和婴儿的安全。在开始使用厄达替尼之前，医生会详细评估患者的过敏史和妊娠状态，以确保用药的安全性。

三、治疗效果

厄达替尼在治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌方面展现出了显著的效果。通过抑制FGFR3的活性，厄达替尼能够显著缩小肿瘤体积，延缓疾病进展，并延长患者的生存期。同时，厄达替尼还能有效减轻患者的症状，如疼痛、血尿等，提高患者的生活质量。其精准的治疗机制使得厄达替尼在针对特定基因突变的肿瘤治疗中具有独特的优势。

厄达替尼作为一种创新的靶向治疗药物，在局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗中发挥着重要作用。其明确的适应症、严格的禁忌症以及显著的治疗效果，为肿瘤患者提供了新的治疗选择。

关键词标签：厄达替尼、Erdafitinib、Balversa、博珂、FGFR3基因改变、尿路上皮癌、靶向治疗

参考资料：https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/balversa

2025 年 11 月 21 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一项针对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的重要治疗方案，以下将从批准情况、试验依据、疗效成果、安全性、推荐剂量等方面进行详细介绍。

一、批准情况

FDA 批准帕博利珠单抗（Keytruda，默克公司）或帕博利珠单抗与注射用维恩妥尤单抗（Padcev，安斯泰来制药公司）联合使用，作为新辅助治疗，随后在膀胱切除术后进行辅助治疗，适用于不适合接受顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌成年患者。

二、试验依据

KEYNOTE - 905/EV - 303（NCT03924895）试验为该批准提供了关键依据。此试验为开放标签、随机、多中心、阳性对照试验，纳入了 344 例既往未接受治疗的肌层浸润性膀胱癌患者。这些患者符合根治性膀胱切除术（RC）联合盆腔淋巴结清扫术（PLND）的适应症，但因不适合或拒绝接受以顺铂为基础的化疗而参与试验。患者按 1:1 的比例随机分组，一组接受新辅助帕博利珠单抗联合注射用维恩妥尤单抗治疗，随后手术，术后辅助治疗包括注射用维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗，之后单独使用帕博利珠单抗；另一组直接进行手术。

三、疗效成果

主要疗效终点指标：主要疗效终点指标为无事件生存期（EFS），由独立的盲法中心审查进行评估，总生存期（OS）是另一项重要疗效终点指标。

试验结果对比：与单纯手术相比，在根治性膀胱切除术（RC）和盆腔淋巴结清扫术（PLND）前后接受帕博利珠单抗和注射用维恩妥尤单抗治疗的患者，其 EFS 和 OS 均有统计学意义上的显著改善。具体数据如下：

中位 EFS：帕博利珠单抗联合注射用维恩妥尤单抗组的中位 EFS 尚未达到（NR）（95% CI：37.3，NR），而 RC 和 PLND 组的中位 EFS 为 15.7 个月（95% CI：10.3，20.5）（风险比[HR] 0.40 [95% CI：0.28，0.57]；p 值<0.0001）。

中位总生存期：各组的中位总生存期分别为 NR（95% CI：NR，NR）和 41.7 个月（95% CI：31.8，NR）（HR 0.50 [95% CI：0.33，0.74]；p 值 0.0002）。

四、安全性

在 KEYNOTE - 905/EV - 303 研究中，注射用维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin - ejfv）联合帕博利珠单抗治疗晚期尿路上皮癌的总体安全性与既往试验中观察到的安全性相似。不过，两种药物的处方信息都包含重要警告和注意事项：

帕博利珠单抗：包含免疫介导不良反应、输注相关反应、异基因造血干细胞移植并发症以及胚胎 - 胎儿毒性的警告和注意事项。

注射用维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin - ejfv）：包含皮肤反应、高血糖、肺炎/间质性肺病（ILD）、周围神经病变、眼部疾病、输注部位外渗以及胚胎 - 胎儿毒性的警告和注意事项。

五、推荐剂量

新辅助治疗：推荐的帕博利珠单抗剂量为每 3 周静脉注射 200 mg，联合注射用维恩妥尤单抗 1.25 mg/kg（体重≥100 kg 的患者最大剂量可达 125 mg），于 21 天周期的第 1 天和第 8 天静脉注射，共 3 个周期，总疗程为 9 周。

辅助治疗阶段：注射用维恩妥尤单抗继续每 3 周静脉注射 6 个周期，联合帕博利珠单抗。帕博利珠单抗的给药方案为每 3 周静脉注射 200 mg，共 14 个周期，或每 6 周静脉注射 400 mg，共 7 个周期。帕博利珠单抗联合注射用维恩妥尤单抗作为辅助治疗的疗程为 18 周，包括帕博利珠单抗单药治疗在内的辅助治疗总疗程为 42 周。若帕博利珠单抗和注射用维恩妥尤单抗在同一天给药，则应在注射用维恩妥尤单抗之后给药。

此次 FDA 的批准为不适合顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌患者带来了新的治疗希望和选择。

关键词标签：FDA、肌层浸润性膀胱癌、帕博利珠单抗、注射用维恩妥尤单抗、KEYNOTE - 905/EV - 303、疗效、安全性、推荐剂量
更新时间：2025年11月21日

参考链接：https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-enfortumab-vedotin-ejfv-muscle-invasive-bladder-cancer