恩曲替尼（Entrectinib，商品名罗圣全）是一种口服TRK/ROS1/ALK抑制剂，用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者，以及携带NTRK基因融合的实体瘤成人和1个月以上儿童患者（无已知获得性耐药突变，且转移性或手术切除可能导致严重发病率，既往治疗后进展或无满意替代治疗）。与所有靶向药物类似，恩曲替尼在长期使用后可能出现耐药，导致疾病进展。本文从耐药确认与评估、耐药机制检测及后续治疗策略三个方面进行介绍。

耐药确认与进展模式评估
当患者在使用恩曲替尼期间出现新发症状、原有症状加重或常规影像学检查提示肿瘤增大或新病灶出现时，应怀疑耐药。医生会根据影像学评估确认疾病进展。根据进展模式，可分为三种情况。一是缓慢进展，即单个或少数病灶缓慢增大，整体病情可控。二是快速进展，即多个病灶显著增大或出现多个新转移灶。三是仅中枢神经系统进展，即颅外病灶稳定但脑内出现新病灶或原有脑转移灶增大。不同进展模式的后续处理策略有所不同。

耐药机制检测
在确认疾病进展后，建议进行再次活检（组织活检或液体活检）以明确耐药机制。恩曲替尼耐药的分子机制主要包括两类。一是靶点依赖性耐药：在NTRK融合阳性肿瘤中，可能出现TRK激酶结构域的获得性耐药突变（如TRKA G595R、TRKC G623R等）；在ROS1阳性非小细胞肺癌中，可能出现ROS1激酶结构域的突变（如ROS1 G2032R等）。这些突变会降低恩曲替尼与靶点的结合亲和力。二是非靶点依赖性耐药：即旁路信号通路激活，如EGFR、MET、KRAS、PI3K-AKT或RAS-MEK-ERK通路的异常活化，或肿瘤表型转化（如向小细胞肺癌转化）。明确耐药机制有助于选择最有效的后续治疗。

后续治疗策略
根据进展模式和耐药机制，后续处理方案包括以下几种。对于缓慢进展且患者一般状况良好者，可考虑继续使用恩曲替尼联合局部治疗（如立体定向放疗处理进展病灶），或参加新一代TRK/ROS1抑制剂的临床试验。对于快速进展或广泛进展者，应停用恩曲替尼，根据耐药机制选择后续方案。若检测出TRK或ROS1耐药突变（如TRKA G595R、ROS1 G2032R），可考虑换用新一代TRK/ROS1抑制剂（如洛普替尼、他拉唑帕尼等，需依据具体突变和药物可及性）。若无靶点依赖性耐药，则需考虑含铂双药化疗、化疗联合免疫治疗或化疗联合抗血管生成治疗。对于仅中枢神经系统进展者，可继续使用恩曲替尼并联合脑部放疗，或换用血脑屏障穿透能力更强的其他靶向药物。在所有情况下，患者不应自行停药或换药，应在医生指导下完成耐药机制检测并制定个体化治疗方案。

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参考资料：https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rozlytrek