普拉替尼（Pralsetinib，商品名为普吉华）作为高选择性RET抑制剂，凭借其对RET融合基因的精准抑制，在转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌（TC）治疗中展现出独特价值。然而，肿瘤异质性和耐药性仍是靶向治疗面临的挑战。通过与其他靶向药物联用，或可突破单一治疗的局限，为患者提供更持久的生存获益。

肿瘤的发生发展常伴随多条信号通路的异常激活。RET融合基因虽是驱动肿瘤生长的关键因素，但其他通路如EGFR、ALK、VEGFR等也可能同时被激活，形成“旁路信号”维持肿瘤存活。例如，部分RET融合阳性NSCLC患者可能同时存在EGFR突变，单一RET抑制剂可能无法完全阻断肿瘤生长信号。此时，联合针对不同驱动基因的靶向药物，可同时阻断多条信号通路，从多个维度抑制肿瘤增殖。此外，肿瘤微环境中的血管生成、免疫逃逸等机制也可能影响治疗响应，联合抗血管生成药物或免疫调节药物，或能通过改善肿瘤微环境增强疗效。

在RET融合阳性NSCLC中，若患者同时存在EGFR或ALK等驱动基因突变，可探索普拉替尼与相应靶向药物的联用。例如，EGFR突变患者常使用EGFR-TKI治疗，但耐药后可能继发RET融合。此时，普拉替尼联合EGFR-TKI或能覆盖不同突变阶段，延缓耐药发生。类似地，ALK融合阳性患者耐药后若出现RET融合，普拉替尼与ALK抑制剂的联用也可能成为潜在选择。需注意的是，此类联用需密切监测毒性，避免因药物叠加导致肝损伤、间质性肺病等不良反应。

对于RET融合阳性甲状腺癌，尤其是放射性碘难治性患者，普拉替尼单药治疗可能因肿瘤异质性或微环境抑制而疗效有限。联合抗血管生成药物如仑伐替尼，可通过抑制肿瘤血管生成，改善药物递送效率，同时增强免疫细胞浸润，形成“抗血管+靶向”的协同效应。此外，针对BRAF突变甲状腺癌，普拉替尼与BRAF抑制剂的联用也可能通过阻断不同信号节点，抑制肿瘤生长。

联合治疗需平衡疗效与安全性。不同靶向药物的代谢途径、毒性谱可能重叠，例如普拉替尼与某些EGFR-TKI均可能引发高血压、肝损伤，联用时需调整剂量或加强监测。此外，药物相互作用可能影响血药浓度，需通过药代动力学研究优化给药方案。患者分层也是关键，通过基因检测明确驱动基因谱，筛选最可能从联用中获益的人群，避免无效治疗。例如，仅当患者确实存在多驱动基因共激活时，才考虑联合用药；若单一RET融合即可驱动肿瘤生长，单药治疗仍是首选。

普拉替尼与其他靶向药物的联用策略，为RET融合阳性肿瘤治疗提供了新思路。通过机制互补、患者分层和毒性管理，或能实现更好的疗效提升。未来，随着基础研究深入和临床实践积累，联合方案有望从理论走向实践，为更多患者带来生存希望。

参考资料：https://gavreto.com/