恩曲替尼是一种针对NTRK基因融合和ROS1阳性的广谱抗癌靶向药物，适用于成人转移性非小细胞肺癌，以及转移性实体瘤且无法通过手术或其他治疗控制病情的成人及1个月以上儿童患者。其通过抑制酪氨酸激酶活性阻断肿瘤细胞信号传导，但耐药问题仍需科学应对。

当恩曲替尼出现耐药时，首要步骤是明确耐药机制。临床研究显示，ROS1阳性非小细胞肺癌耐药常与旁路信号通路激活相关，如KRAS G12C突变或持续ERK激活，而非靶点基因二次突变。此时需通过二次活检或液体活检进行基因检测，精准识别耐药驱动因素。例如，若发现KRAS G12C突变，可考虑联合MEK抑制剂司美替尼，临床前研究证实该组合可恢复耐药细胞对恩曲替尼的敏感性；若检测到MET扩增，则需联合克唑替尼等MET抑制剂。

若基因检测未发现明确靶点，可尝试第二代ROS1/NTRK抑制剂，如罗盖替尼或TPX-0005，这类药物通过多靶点抑制从不同通路阻断肿瘤生长。此外，临床试验为耐药患者提供了新选择，例如VC004在既往TRK-TKIs经治患者中仍能实现39.6%的肿瘤缩小率，且对脑转移病灶有显著控制效果。对于无法耐受靶向治疗的患者，化疗联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或免疫治疗（如PD-1抑制剂）可作为替代方案。

治疗过程中需密切监测症状变化，如原有肿瘤相关症状加重或出现认知障碍、胸腔积液增加等新发症状，应及时调整方案。患者需严格遵循医嘱用药，避免自行停药或调整剂量，同时保持健康生活方式，如戒烟酒、加强营养支持，以延缓耐药进展。

参考资料：https://www.roche.com/products/rozlytrek