博舒替尼（Bosutinib）是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，其核心作用机制在于靶向抑制BCR-ABL融合蛋白及Src家族激酶的活性，通过阻断异常信号传导通路，抑制白血病细胞的增殖与存活，从而在慢性髓性白血病（CML）的治疗中发挥关键作用。

BCR-ABL融合基因是CML的核心致病因素，由费城染色体（Ph染色体）形成过程中9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因断裂后异常拼接而成。这一融合基因编码的BCR-ABL蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，可触发下游多条信号通路异常活化，导致骨髓细胞过度增殖、分化受阻，最终引发白血病。博舒替尼通过特异性结合BCR-ABL蛋白的ATP结合位点，抑制其激酶活性，阻断异常信号传导，使白血病细胞失去增殖优势并走向凋亡。这一机制不仅适用于新诊断的慢性期CML患者，也为对伊马替尼等第一代TKI耐药或不耐受的患者提供了替代治疗方案。

除BCR-ABL外，博舒替尼还靶向抑制Src家族激酶（包括Src、Lyn、Hck等），这一特性使其在克服耐药性方面具有独特优势。Src家族激酶在CML细胞中常因BCR-ABL过表达或突变而被异常激活，形成替代性信号通路，导致第一代TKI疗效下降。博舒替尼通过同时抑制BCR-ABL和Src家族激酶，可阻断多条促生存信号通路，有效抑制对伊马替尼耐药的CML细胞增殖。例如，在表达伊马替尼耐药突变BCR-ABL的细胞系中，博舒替尼仍能通过抑制Src家族激酶活性，诱导细胞凋亡。

博舒替尼的双重抑制作用还体现在对CML疾病进展的干预上。在慢性期向加速期或急变期转变过程中，白血病细胞常通过激活Src家族激酶等机制获得更强的增殖和侵袭能力。博舒替尼通过抑制这些激酶，可延缓疾病进展，延长患者生存期。动物实验显示，博舒替尼能显著抑制表达BCR-ABL的髓性肿瘤生长，并防止慢性期CML向急变期进展。

在临床应用中，博舒替尼的靶向性使其成为CML治疗的重要选择。对于新诊断的慢性期患者，博舒替尼可通过早期干预控制病情，降低进展风险；对于耐药或不耐受患者，其双重抑制机制可突破传统治疗的局限性，提供新的治疗机会。然而，需注意的是，博舒替尼对BCR-ABL激酶域的T315I和V299L突变细胞无效，这类患者需考虑其他治疗方案。

参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB06616