摘要

布格替尼耐药后，需通过基因检测明确耐药机制，可选用三代 ALK 靶向药、化疗、免疫、局部放疗等方案，治疗方案需个体化制定。

一、第一步：完善检测，区分不同耐药类型

布格替尼作为二代 ALK 抑制剂，耐药机制分为 ALK 基因本身突变和旁路激活两大类，不同机制对应的治疗方案差异很大。患者疾病进展后，优先开展组织活检或液体活检，进行全面基因检测，同时完善全身影像学评估，判断是全身性进展还是孤立病灶进展。如果仅为脑部或者骨骼单个病灶增大，属于寡进展，和全身广泛进展的处理思路完全不同，不能直接更换全身用药。

二、ALK 靶点突变：更换三代 ALK 靶向药物

如果基因检测检出 ALK G1202R 等靶点获得性突变，这是二代 ALK 抑制剂最常见的耐药突变类型，临床首选三代 ALK 靶向药物。三代药物针对该位点突变具备抑制活性，能够继续控制肿瘤，对于合并脑转移的患者，入脑效果同样具备优势。这类方案适合全身多发转移、无法接受局部治疗的患者，是布格替尼耐药后优先考虑的全身治疗手段。

三、旁路激活耐药：针对性选择对应靶向或化疗

若检测提示 MET 扩增、EGFR 突变、KRAS 突变等旁路激活，说明肿瘤不再依赖 ALK 通路增殖，更换其他 ALK 药物基本无效。需要根据新的驱动基因选择对应的靶向药；若无可用靶向靶点，则采用化疗作为基础方案。化疗方案常选用含铂双药方案，可联合抗血管生成药物，控制全身肿瘤负荷，稳定病情。

四、寡进展患者：局部治疗联合继续原药治疗

寡进展指仅有 1 至 5 个病灶出现进展，其余病灶控制稳定。该场景下不需要立刻停用布格替尼。临床可保留布格替尼继续全身治疗，针对进展病灶采用立体定向放疗、射频消融等局部手段处理。这种方式能够延长原有靶向药使用时长，推迟更换后线药物的时间，对脑寡转移患者尤为适用。

五、广泛进展、无可用靶向药：化疗、免疫及临床研究

当全身多处病灶进展，并且没有可匹配的靶向药物时，可采用化疗为主的方案。部分患者可评估化疗联合免疫治疗。另外，符合条件的患者可以考虑参加前沿新药临床试验，获取新型靶向或免疫治疗方案。

六、重要安全用药提示

所有方案调整必须由肺癌专科医生评估，禁止自行停药、换药。靶向药骤然停用，可能造成肿瘤快速反弹。治疗期间持续复查影像、监测不良反应，兼顾疗效与用药安全性。后线治疗不良反应风险更高，需要持续监测心肺功能、血压等指标。

参考资料：FDA 布格替尼（ALUNBRIG）处方说明书 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/208772s012lbl.pdf