索托拉西布是全球首款针对KRAS G12C突变的靶向抑制剂，由美国安进公司研发。KRAS基因突变在肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种癌症中高发，但长期因突变蛋白结构复杂、缺乏有效结合位点被视为“不可成药”靶点。索托拉西布的突破性在于，它通过特异性结合KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基，将其永久锁定在非活性状态，从而阻断下游致癌信号传导，抑制肿瘤生长。

一、核心作用机制：精准“关闭”突变开关

索托拉西布以口服小分子形式存在，能够穿透细胞膜，直接作用于KRAS G12C突变蛋白。正常KRAS蛋白在“激活”与“失活”状态间循环，调控细胞生长；而突变蛋白因GTP水解能力下降，持续处于激活状态，驱动肿瘤增殖。索托拉西布通过共价键结合突变蛋白，阻止其与GTP结合，迫使蛋白停留在失活状态，从根源上阻断肿瘤生长信号。

二、适应症与临床定位

目前，索托拉西布已获美国FDA批准用于治疗至少接受过一种系统治疗（如化疗、免疫治疗）的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此外，它在结直肠癌、胰腺癌等其他KRAS G12C突变实体瘤中的探索性研究也在进行中，部分数据显示联合疗法可延长患者生存期。

三、用药注意事项与副作用管理

索托拉西布需严格遵医嘱用药，常见副作用包括腹泻、肝酶升高、恶心、疲劳等，多数可通过剂量调整或支持治疗缓解。治疗期间需定期监测肝功能和肺部症状，若出现严重肝损伤或间质性肺病，需永久停药。

总之，索托拉西布作为KRAS突变靶向治疗的里程碑药物，为既往治疗选择有限的晚期癌症患者提供了新希望。其精准作用机制和口服便利性，标志着癌症靶向治疗向“难治性突变”领域迈出关键一步。

关键词标签：索托拉西布、Lumakras、KRAS G12C突变、非小细胞肺癌、靶向治疗、副作用管理

参考链接：https://www.tga.gov.au/resources/auspmd/lumakras