达可替尼作为第二代不可逆表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，在治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）中展现出显著疗效，但其耐药性问题仍是临床关注的重点。该药物通过同时抑制EGFR、HER2和HER4受体，阻断肿瘤细胞增殖信号，尤其对存在外显子19缺失或L858R点突变的患者效果突出。然而，随着治疗时间延长，肿瘤细胞会通过多种机制产生耐药性，导致药物疗效下降。

目前研究显示，达可替尼的平均耐药时间约为12至15个月，但个体差异显著。部分患者可能在用药后数月内出现耐药，而另一些患者则可能维持疗效超过两年。耐药机制主要包括EGFR基因次级突变（如T790M突变）、其他信号通路（如MET、HER2）的异常激活，以及肿瘤细胞异质性导致的亚克隆耐药。例如，T790M突变会使EGFR受体结构改变，降低达可替尼的结合能力，从而削弱其抑制效果。

针对耐药问题，临床已开发出多种应对策略。若耐药由T790M突变引起，第三代EGFR抑制剂奥希替尼可有效抑制突变细胞；对于MET基因扩增或HER2突变导致的耐药，可选择相应靶向药物联合治疗。此外，免疫治疗药物如帕博利珠单抗可通过激活患者自身免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。对于无法耐受靶向治疗的患者，化疗仍是重要选择。

治疗过程中，患者需定期接受影像学检查和生物标志物检测，以监测耐药迹象并及时调整方案。医生会根据基因检测结果，为患者制定个体化治疗策略，例如在初始治疗阶段采用达可替尼，耐药后切换至奥希替尼或联合免疫治疗，以延长生存期并提高生活质量。

参考资料：https://www.pfizer.com/products/product-detail/vizimpro