塞普替尼作为全球首个获批的高选择性RET激酶抑制剂，是第三代靶向药物的代表，为RET基因异常驱动的恶性肿瘤患者提供了突破性治疗选择。该药物由美国礼来公司研发，2020年5月获美国FDA批准上市，2022年在中国正式获批，用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）、RET融合阳性甲状腺癌（TC）及局部晚期或转移性RET基因融合实体瘤。

塞普替尼的核心作用机制在于精准抑制RET基因变异引发的异常信号通路。RET基因融合或突变会导致受体酪氨酸激酶过度活化，驱动肿瘤细胞增殖与存活。塞普替尼通过高选择性结合RET激酶的活性位点，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤生长并诱导癌细胞凋亡。与第一代、第二代靶向药物相比，塞普替尼展现出更强的选择性和亲和力，可同时作用于多个RET变异位点，有效克服肿瘤异质性和耐药性问题。临床研究显示，在RET融合阳性NSCLC患者中，塞普替尼治疗的中位无进展生存期达26.2个月，脑转移患者颅内客观缓解率高达84.6%；在RET突变型MTC患者中，客观缓解率达69%，中位持续缓解时间未达到。

作为第三代靶向药物，塞普替尼的研发标志着RET变异型肿瘤治疗进入精准时代。第一代靶向药物多为多靶点抑制剂，特异性不足导致疗效有限且副作用明显；第二代药物虽提高了选择性，但仍存在耐药风险。塞普替尼通过结构优化，实现了对RET激酶的高效抑制，同时减少了对其他激酶的脱靶效应，显著提升了治疗窗口。例如，在LIBRETTO-001研究中，塞普替尼治疗RET融合阳性实体瘤患者的客观缓解率达64%，中位缓解持续时间达20.3个月，远超传统化疗方案。

塞普替尼的用药方案严格遵循体重分层：体重小于50kg的患者，每日两次口服120mg；体重50kg及以上者，每日两次口服160mg，两次服药间隔约12小时。剂量调整需结合肝功能，重度肝功能不全患者需降低剂量。给药方式灵活，可随餐或空腹服用，但与质子泵抑制剂联用时需随餐，与H2受体拮抗剂联用需间隔给药时间。治疗期间需密切监测不良反应，常见包括水肿、腹泻、乏力、高血压等，严重不良反应如肝毒性、间质性肺病、QT间期延长和出血事件需特别关注。

塞普替尼的问世为RET变异型肿瘤患者带来了长期生存的希望。其作为第三代靶向药物的代表，不仅填补了传统疗法耐药后的治疗空白，更通过精准抑制RET信号通路，重新定义了该领域的治疗标准。随着对RET变异机制的深入研究，塞普替尼有望扩展至更多癌种，为患者提供更广泛的生存获益。

参考资料：https://en.wikipedia.org/wiki/Selpercatinib