厄洛替尼（商品名为特罗凯）在肺癌治疗中，尤其是针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，展现出了显著的治疗效果。然而，随着治疗的进行，许多患者最终会出现耐药性，导致疾病进展。

EGFR二次突变是最常见的耐药机制之一。EGFR基因上的新突变，如T790M突变，能够绕过厄洛替尼的抑制作用，导致药物失效。T790M突变在EGFR-TKI获得性耐药突变中约占50%，被称为“看门突变”。这一突变增加了EGFR对ATP的亲和力，从而减弱了厄洛替尼与EGFR的结合能力。

除了EGFR本身的突变外，其他通路的异常激活也可能导致厄洛替尼耐药。例如，MET、HER2等基因的扩增可以绕过EGFR信号传导通路，激活下游PI3K/AKT或MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。MET致癌基因扩增占EGFR靶向药获得性耐药的5%-20%，是厄洛替尼耐药的重要机制之一。

部分NSCLC患者在接受厄洛替尼治疗后，会发生组织学转化，如转化为小细胞肺癌（SCLC）或鳞状细胞癌。这些组织学的转化会改变肿瘤细胞的生物学特性，使其不再依赖于EGFR信号通路，从而导致厄洛替尼耐药。这种转化虽然发生频率不高，但治疗手段有限，预后相对较差。

厄洛替尼的代谢和药物相互作用也可能影响其疗效。例如，与CYP3A4强抑制剂或诱导剂联合使用时，可能导致厄洛替尼的血药浓度升高或降低，进而影响其治疗效果。患者的个体差异，如基因型、代谢能力、免疫状态等，也可能影响厄洛替尼的疗效和耐药情况。