佐妥昔单抗（zolbetuximab，商品名威洛益）是一种靶向claudin 18.2的单克隆抗体，联合含氟嘧啶和铂类化疗方案，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌成人患者，且肿瘤经FDA批准的试验确定为claudin 18.2阳性。该药通过特异性结合claudin 18.2阳性肿瘤细胞，招募免疫细胞发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和补体依赖性细胞毒作用来杀伤肿瘤。与所有靶向药物类似，佐妥昔单抗在长期使用过程中存在耐药的可能性，但其耐药特征和机制因药物作用方式而具有自身特点。本文从耐药机制、影响耐药时间的因素及耐药后的应对策略三个方面进行分析。

耐药机制
佐妥昔单抗的耐药机制主要分为以下几类。一是靶点表达的变化：肿瘤细胞可能通过下调claudin 18.2的表达或改变其膜定位来逃避免疫识别。二是免疫逃逸：肿瘤细胞可能通过上调其他免疫检查点分子（如PD-L1）或分泌免疫抑制因子来抑制抗体依赖的细胞毒作用。三是旁路信号通路的激活：肿瘤细胞可能通过激活其他生长信号通路（如HER2、EGFR、MET、FGFR等）来绕过对claudin 18.2依赖的增殖。四是肿瘤微环境的改变：包括免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞）的浸润增加。与靶向激酶抑制剂不同，佐妥昔单抗的耐药通常不是由单一基因突变驱动，而是涉及多种机制的协同作用。

影响耐药时间的因素
佐妥昔单抗的耐药时间受多种因素影响。一是claudin 18.2的表达水平：基线表达越高（≥75%肿瘤细胞中至强染色），初始反应可能越好，耐药时间可能更长。二是肿瘤负荷和转移部位：基线肿瘤负荷较小、转移灶少的患者耐药时间可能更长。三是联合化疗方案：联合氟嘧啶和铂类化疗可覆盖更广泛的肿瘤细胞群体，延缓耐药。四是患者免疫状态：免疫功能较好的患者可能耐药时间更长。五是既往治疗史：作为一线治疗，耐药时间通常长于后线治疗。

耐药后的应对策略
当佐妥昔单抗联合化疗治疗后出现疾病进展时，需要进行以下评估和处理。一是再次活检：对进展病灶进行活检，评估claudin 18.2表达是否下调、有无HER2转化或其他潜在靶点变化。二是后续治疗选择：若claudin 18.2仍阳性但免疫机制失效，可考虑换用其他免疫治疗或靶向药物；若HER2转为阳性，可考虑抗HER2治疗；若出现其他驱动基因突变，可考虑相应靶向药物；若无可操作的靶点，可考虑化疗、抗血管生成药物或参加临床试验。三是对症支持：对于缓慢进展且症状可控的患者，可考虑继续佐妥昔单抗联合局部治疗。

关键词标签：佐妥昔单抗、威洛益、zolbetuximab、VYLOY、claudin 18.2、胃腺癌、耐药、靶点下调、免疫逃逸、抗体依赖性细胞毒作用、旁路激活、再次活检、后续治疗、一线治疗、HER2阴性

参考资料：https://reference.medscape.com/drug/vyloy-zolbetuximab-4000397