特立妥单抗（teclistamab，商品名为泰立珂）是一种双特异性B细胞成熟抗原导向的CD3 T细胞接合剂，用于治疗既往接受过至少四种疗法的复发性或难治性多发性骨髓瘤成年患者。与所有抗肿瘤药物一样，长期使用后可能出现耐药。

耐药的产生机制

特立妥单抗通过结合骨髓瘤细胞表面的BCMA和T细胞表面的CD3，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。耐药机制可能涉及多方面：BCMA抗原的下调或丢失，使药物无法有效识别肿瘤细胞；T细胞功能耗竭，长期激活后增殖能力下降、效应分子减少；肿瘤微环境中免疫抑制性细胞或因子增加；肿瘤细胞通过其他信号通路逃避免疫攻击。

耐药的临床表现

耐药通常表现为治疗初期有效后出现疾病进展，如血清M蛋白水平重新升高、骨髓浆细胞比例增加、新发或增大的软组织浆细胞瘤，或出现新的溶骨性病变。部分患者可能出现生化指标先于临床症状的进展。

影响耐药时间的因素

耐药出现的时间受多种因素影响，包括患者既往治疗线数、肿瘤负荷、BCMA表达水平、T细胞功能状态以及是否合并高危细胞遗传学异常。既往治疗线数较少、肿瘤负荷较低的患者可能获得更长的缓解持续时间。

耐药后的管理策略

一旦确认耐药，医生会根据患者具体情况选择后续治疗。可能的选项包括参加新药临床试验、换用其他作用机制的药物（如CAR-T细胞疗法、新型免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等）、或进行支持治疗。部分患者可能从再次挑战相同或不同双特异性抗体中获益。

预防与延缓耐药的策略

通过递增剂量方案（0.06、0.3、1.5毫克/千克）逐步激活T细胞，有助于减少早期T细胞耗竭。对于达到完全缓解且持续至少6个月的患者，可考虑将给药频率从每周一次降至每两周一次，以减轻T细胞持续激活压力，可能延缓耐药。

治疗期间监测

治疗期间需定期评估血清M蛋白、游离轻链、骨髓浆细胞及影像学变化，早期发现耐药迹象。同时监测T细胞亚群变化，为耐药管理提供参考。

综上所述，特立妥单抗治疗中可能出现耐药，其机制涉及抗原丢失、T细胞耗竭等多方面。通过优化给药方案和密切监测，可延缓耐药发生，耐药后需及时调整治疗策略。

关键词标签：特立妥单抗耐药，teclistamab疗效持久性，双特异性抗体，BCMA靶向，T细胞耗竭，抗原丢失，多发性骨髓瘤，复发难治，治疗监测，后续治疗策略

参考资料：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761291s000lbl.pdf