索托拉西布（Sotorasib），商品名Lumakras，是由安进公司研发的全球首款针对KRAS G12C突变的靶向抗癌药物。KRAS基因突变在多种实体瘤中广泛存在，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），但长期以来因缺乏有效靶向药物而被视为“不可成药”的靶点。索托拉西布的出现打破了这一僵局，为携带KRAS G12C突变的癌症患者提供了新的治疗选择。

索托拉西布的药理作用

1. 精准锁定KRAS G12C突变蛋白

索托拉西布通过与KRAS G12C突变蛋白中的特定半胱氨酸残基形成不可逆的共价键，将突变蛋白永久锁定在非活性状态（GDP结合状态）。这一机制直接阻断了KRAS蛋白的激活，从而抑制其下游信号通路（如RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR）的传导，最终阻断癌细胞的增殖、存活和转移。

2. 选择性抑制突变蛋白，减少脱靶效应

KRAS G12C突变在野生型KRAS蛋白中不存在，索托拉西布通过特异性结合突变蛋白的独特结构，避免了对正常细胞的损伤。这种高选择性不仅提高了药物的疗效，还显著降低了传统化疗或广谱靶向药物常见的脱靶毒性，如严重骨髓抑制或全身性炎症反应。

3. 诱导肿瘤细胞凋亡与抑制血管生成

索托拉西布通过阻断KRAS信号通路，直接诱导肿瘤细胞凋亡（程序性死亡）。同时，它还能抑制肿瘤血管生成，切断癌细胞的营养供应，进一步限制肿瘤生长和扩散。这种双重作用机制使得索托拉西布在控制肿瘤进展方面表现出色。

4. 联合治疗增强疗效

索托拉西布可与其他抗癌药物（如免疫检查点抑制剂、抗EGFR药物或化疗）联合使用，通过多靶点协同作用增强疗效。例如，与PD-1抑制剂联合使用时，索托拉西布不仅能直接抑制肿瘤生长，还能激活免疫系统对癌细胞的攻击，形成“靶向+免疫”的双重打击模式。

5. 克服传统治疗耐药性

对于既往接受过化疗或免疫治疗但进展的KRAS G12C突变患者，索托拉西布提供了新的治疗途径。其独特的作用机制使其对传统治疗耐药的患者仍可能有效，延长了患者的生存期并改善了生活质量。

临床应用与注意事项

索托拉西布适用于携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，且需经过至少一种系统治疗后病情进展。推荐剂量为每日一次960mg，空腹或随餐口服。治疗期间需定期监测肝功能和肺部症状，以防范肝毒性和间质性肺病等严重不良反应。

总之，索托拉西布作为首款KRAS G12C抑制剂，通过精准锁定突变蛋白、选择性抑制信号通路、诱导细胞凋亡及联合治疗增强疗效等多重机制，为KRAS突变癌症患者带来了突破性治疗选择。其出现不仅填补了临床空白，也为未来抗癌药物研发提供了重要方向。

关键词标签：索托拉西布、Sotorasib、KRAS G12C突变、靶向治疗、非小细胞肺癌、药理作用、共价结合、信号通路、联合治疗、不良反应

参考链接：https://www.tga.gov.au/resources/auspmd/lumakras