在癌症治疗领域，KRAS基因突变一直是难以攻克的难题。传统药物难以有效针对这一靶点，导致众多携带KRAS突变的癌症患者缺乏有效的治疗手段。然而，阿达格拉西布的出现为这些患者带来了新的希望，它作为一款KRAS G12C抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌的治疗中展现出独特的优势。

一、研发背景与突破意义

KRAS基因突变在多种癌症中广泛存在，尤其是非小细胞肺癌和结直肠癌。其中，KRAS G12C突变是较为常见的一种类型。长期以来，由于KRAS蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物的结合位点，被认为“不可成药”，这使得针对KRAS突变的靶向治疗研发困难重重。

阿达格拉西布的研发成功是精准药物设计的典范，打破了长达数十年的“KRAS不可成药”困局。它为携带KRAS G12C突变的癌症患者提供了全新的治疗选择，标志着癌症靶向治疗领域取得了重大突破。这一成果不仅为患者带来了生存的希望，也推动了整个癌症治疗研究方向的转变，激励着科研人员继续探索其他难治性靶点的治疗方法。

二、作用机制：精准打击癌细胞信号传导

阿达格拉西布是一种高选择性、不可逆的口服小分子KRAS G12C抑制剂。它通过与KRAS G12C突变蛋白的特定部位形成共价结合，将突变蛋白锁定在失活状态。KRAS蛋白在细胞信号传导中起着关键作用，当其发生G12C突变后，会持续激活下游的促癌信号通路，促进癌细胞的生长、增殖和扩散。

阿达格拉西布与突变蛋白结合后，阻断了其向下游传递生长信号的过程，就像切断了癌细胞生长的“电源”。具体而言，它抑制了下游MAPK和PI3K等重要信号通路的激活，使得癌细胞无法获得持续生长和存活所需的信号，从而抑制肿瘤的生长和扩散。这种精准的作用机制使得阿达格拉西布能够特异性地针对携带KRAS G12C突变的癌细胞，而对正常细胞的影响较小，减少了传统化疗药物带来的严重副作用。

三、适应症：聚焦两大高发癌症

（一）非小细胞肺癌

非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。其中，一部分患者存在KRAS G12C突变。对于这些既往接受过至少一种全身治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者，阿达格拉西布成为了一种重要的治疗选择。

在临床研究中，阿达格拉西布展现出了显著的疗效。它能够有效地抑制肿瘤的生长，部分患者的肿瘤出现缩小，疾病得到控制。许多患者在接受阿达格拉西布治疗后，生存期得到了延长，生活质量也有所提高。与传统的二线或后线治疗方案相比，阿达格拉西布为这些患者提供了更有效的治疗手段，尤其是对于那些对传统治疗反应不佳的患者，带来了新的生存希望。

（二）结直肠癌

结直肠癌也是全球范围内高发的癌症之一，KRAS G12C突变在结直肠癌患者中也占有一定比例。阿达格拉西布联合西妥昔单抗被批准用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌成年患者。

这种联合治疗方案发挥了协同作用。西妥昔单抗是一种抗EGFR单抗，能够阻断EGFR信号通路，而阿达格拉西布则针对KRAS G12C突变进行抑制。两者联合使用，从不同环节阻断癌细胞的生长信号传导，增强了治疗效果。临床研究表明，该联合方案能够显著提高患者的客观缓解率，延长患者的无进展生存期和总生存期，为结直肠癌患者提供了更有效的治疗策略。

四、用法用量：规范用药确保疗效与安全

阿达格拉西布的推荐用法为每日两次口服，每次剂量为600毫克，直至疾病出现进展或患者出现不可接受的毒性反应。为了确保药物在体内的稳定浓度，发挥最佳疗效，患者应在每天的同一时间服用阿达格拉西布。

在服药方式上，阿达格拉西布可以与食物一起服用，也可以不与食物同服。但需要注意的是，药片必须整片吞服，不能咀嚼、压碎或掰开。这是因为药片的特殊设计是为了保证药物在体内的缓慢释放和稳定吸收，破坏药片结构可能会影响药物的疗效和安全性。

如果患者在服用阿达格拉西布后发生呕吐，不应额外服用剂量，应在下一个计划时间恢复给药。若因疏忽漏服一剂药物，如果距离预期给药时间超过4小时，则应跳过该剂量，在下一个计划时间恢复给药，切勿同时服用两剂来弥补漏服的剂量。

五、不良反应与应对策略

（一）常见不良反应

阿达格拉西布治疗过程中可能会出现一些常见的不良反应，包括胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等；皮肤反应，如皮疹、皮肤干燥、瘙痒等；以及疲劳、肌肉骨骼疼痛等。这些不良反应通常在用药初期较为明显，随着治疗时间的延长，部分患者可能会逐渐耐受。

（二）严重不良反应及处理

除了常见不良反应外，阿达格拉西布还可能引发一些严重的不良反应，需要密切关注和及时处理。例如，肝毒性是较为严重的不良反应之一，表现为肝功能指标如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。在治疗期间，患者需要定期进行肝功能检查，以便及时发现肝功能异常情况。一旦发现肝功能指标升高，医生会根据具体情况调整药物剂量或暂停治疗，以保护患者的肝脏功能。

肺部问题如间质性肺病、肺炎等也是需要关注的严重不良反应。患者可能会出现呼吸困难、咳嗽、发热等症状。如果患者在用药过程中出现这些症状，应立即就医，进行相关检查，以确定是否是由药物引起的肺部问题。疑似间质性肺病或肺炎时，应立即停药，若确诊则永久停药。

心脏问题方面，阿达格拉西布可能会导致QTc间期延长，增加心律失常的风险。在治疗前、治疗期间，医生通常会对患者进行心电图检查，监测QTc间期的变化。对于有心脏疾病病史或老年患者，在使用阿达格拉西布前，更需要谨慎评估，并在治疗期间密切监测心脏功能。

六、药物相互作用：合理用药避免风险

阿达格拉西布主要通过肝脏中的CYP3A4酶进行代谢，同时它也抑制多种药物代谢酶，因此在与其他药物联合使用时，可能会发生药物相互作用，影响药物的疗效和安全性。

强效CYP3A4诱导剂，如利福平等，会加速阿达格拉西布的代谢，降低其在体内的血药浓度，导致治疗失败。因此，应避免阿达格拉西布与强效CYP3A4诱导剂联合使用。而强效CYP3A4抑制剂则可能会抑制阿达格拉西布的代谢，使其血药浓度升高，增加不良反应的发生风险。在阿达格拉西布浓度尚未达到稳态时，应避免与强效CYP3A4抑制剂联合使用；待浓度达到稳态后，若需联合使用，也需密切监测不良反应。

此外，阿达格拉西布作为CYP3A4、CYP2C9和CYP2D6等酶的抑制剂，与这些酶的敏感底物联合使用时，会增加底物的血药浓度，从而增加与这些底物相关的不良反应风险。因此，在联合用药时，需要根据具体情况调整底物的剂量或密切监测其血药浓度。

七、价格及国内外上市情况

截至目前，阿达格拉西布尚未在国内获批上市。基于这一情况，国内患者若想获取该药物，只能借助国外渠道进行购买。其中，美国版原研药价格高昂，单盒售价高达十几万元。相比之下，国外老挝生产的仿制药价格较为亲民，每盒价格大约在三千多元，并且经检测，其药物成分与原研药基本一致。

八、未来展望：持续探索与优化治疗

阿达格拉西布的出现为KRAS G12C突变癌症患者带来了新的治疗希望，但癌症治疗是一个不断发展和探索的过程。未来，科研人员将继续深入研究阿达格拉西布的作用机制，探索其在更多癌症类型中的应用可能性。

同时，为了进一步提高治疗效果，延缓耐药的发生，临床上正在积极探索阿达格拉西布与其他药物的联合治疗方案。例如，与SHP2抑制剂、免疫检查点抑制剂等联合使用，有望发挥协同抗癌作用，为患者提供更有效的治疗策略。

此外，随着对阿达格拉西布不良反应的深入了解和应对经验的积累，医生将能够更加精准地管理不良反应，提高患者的生活质量，使更多患者能够从这一创新药物中受益。相信在不久的将来，阿达格拉西布将在癌症治疗领域发挥更加重要的作用，为攻克癌症难题做出更大的贡献。

关键词：阿达格拉西布、KRAS G12C突变、癌症治疗、作用机制、适应症、用法用量、不良反应、药物相互作用、未来展望

参考链接:

1、https://www.drugs.com/mtm/adagrasib.html

2、https://www.drugs.com/mtm/adagrasib.html

3、https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8500

4、https://www.targetedonc.com/view/first-line-adagrasib-shows-activity-in-stk11-mutant-kras-g12c-nsclc

5、https://www.krazati.com/