司拉德帕是一种口服强效选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，由吉利德科学公司研发，主要用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。该疾病是一种慢性胆汁淤积性肝病，若未及时干预，可能进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。司拉德帕的获批为对传统疗法（如熊去氧胆酸，UDCA）应答不足或不耐受的患者提供了新的治疗选择。

一、核心作用机制：多靶点调控胆汁酸代谢与炎症

司拉德帕通过激活肝脏中的PPARδ受体，启动多重生物学效应：

抑制胆汁酸合成
激活PPARδ后，司拉德帕下调胆汁酸合成关键酶CYP7A1的表达，减少胆固醇转化为毒性胆汁酸的过程，从而降低肝细胞内有毒胆汁酸的蓄积，减轻胆汁酸介导的细胞损伤。这一作用直接改善碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）等肝酶水平，缓解胆汁淤积。

促进胆汁酸排泄
司拉德帕上调胆汁盐输出泵（BSEP）和多药耐药相关蛋白2（MRP2）等转运蛋白的表达，增强胆汁酸从肝细胞向胆管的外排能力，进一步缓解肝内胆汁淤积。

抗炎与抗纤维化
通过抑制核因子κB（NF-κB）通路，司拉德帕减少促炎因子（如TNF-α、IL-6）的释放，减轻胆管周围炎症损伤。同时，它下调促纤维化因子（如TGF-β）的表达，抑制肝星状细胞活化，延缓肝纤维化进展。

改善代谢紊乱
司拉德帕调节脂质代谢相关基因，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平，对合并代谢综合征的PBC患者尤为重要。

二、临床功效：显著改善生化指标与生活质量

降低ALP水平
在关键Ⅲ期临床试验RESPONSE中，62%的患者用药12个月后达到生化应答标准（ALP降至正常值上限的1.67倍以下且较基线下降≥15%），而安慰剂组仅为20%。这一指标是PBC治疗疗效的重要生物学终点。

缓解瘙痒症状
PBC患者常因胆汁淤积引发严重瘙痒，影响生活质量。司拉德帕可显著改善这一症状：治疗至第6个月时，患者瘙痒评分下降，瘙痒导致的生活质量影响减少，部分患者瘙痒几乎完全缓解。

延缓疾病进展
长期随访显示，司拉德帕可提升ALP正常化率，相关影像与生化指标表明肝纤维化进程明显减缓，提示其在疾病管理中的潜在保护作用。

三、安全性与用药管理

司拉德帕的常见不良反应包括头痛、腹痛、恶心等，多为轻中度。需特别注意：

禁忌人群：失代偿性肝硬化（如腹水、肝性脑病）患者禁用。

监测指标：治疗期间需定期监测肝功能、骨折风险及药物相互作用（如避免联用强效CYP2C9抑制剂）。

推荐剂量：每日口服10mg，可与食物同服或空腹服用。

四、总结与展望

司拉德帕通过精准调控胆汁酸代谢、抑制炎症与纤维化，为PBC患者提供了从源头改善病情的治疗方案。其显著降低ALP水平、缓解瘙痒及延缓疾病进展的功效，填补了传统疗法的空白。随着全球临床应用的扩展，司拉德帕有望成为PBC治疗的核心药物之一，为更多患者带来长期生存获益。

关键词标签：司拉德帕、seladelpar、原发性胆汁性胆管炎、PPARδ激动剂、胆汁酸代谢、抗炎抗纤维化、瘙痒缓解

参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB12390