普拉替尼（Pralsetinib，商品名为普吉华）作为新一代高选择性RET抑制剂，在转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌（TC）治疗中展现出显著疗效。然而，随着用药时间延长，部分患者会出现疗效下降的耐药现象，其产生机制与应对策略需从多维度综合分析。

耐药性的产生主要与肿瘤细胞的适应性进化相关。RET基因本身可能通过二次突变形成结构改变，例如溶剂前沿突变或守门员突变，导致药物结合位点空间构象变化，使普拉替尼无法有效抑制异常激活的RET信号通路。此外，肿瘤微环境中的旁路激活机制也可能发挥作用，当RET通路被抑制时，其他致癌驱动基因如EGFR、MET或RAS家族成员可能被异常激活，形成替代性增殖信号网络，绕过药物作用靶点维持肿瘤生长。这种多克隆耐药模式使得单一靶向药物难以完全阻断肿瘤进展。

针对耐药问题，临床采取分层应对策略。对于检测到明确RET继发突变的患者，可考虑换用新一代RET抑制剂，这类药物通过优化分子结构设计，对特定耐药突变位点保持结合活性。若发现旁路激活机制主导耐药，联合治疗方案成为关键选择，例如将普拉替尼与针对EGFR或MET通路的抑制剂联用，通过多靶点协同阻断肿瘤信号传导。对于快速进展的耐药患者，及时转换化疗或免疫治疗模式可控制疾病恶化速度，同时为后续治疗争取时间。

用药过程中的动态监测同样重要。通过定期液体活检追踪循环肿瘤DNA（ctDNA）中的RET融合拷贝数及突变丰度变化，能够提前预警耐药发生。医生可根据分子水平变化及时调整治疗方案，避免完全耐药后再干预的被动局面。患者需严格遵循每日400mg空腹服药规范，避免因用药依从性不足加速耐药进程。

参考资料：https://gavreto.com/