佩米替尼作为国内首个获批的选择性FGFR1/2/3酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗经基因检测确认存在FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。这类患者因肿瘤侵袭性强、早期诊断率低，传统化疗效果有限，而佩米替尼通过精准抑制FGFR信号通路，为患者提供了新的生存希望。然而，随着治疗时间延长，部分患者可能出现耐药现象，此时需通过科学策略调整治疗方案，以延长生存期并提升生活质量。

耐药发生后，首要任务是明确耐药机制。肿瘤细胞具有高度异质性，耐药可能源于FGFR2基因二次突变、旁路信号通路激活或表型转化等复杂原因。例如，部分患者可能出现FGFR2激酶结构域突变，导致药物结合位点改变；另一些患者则可能因MET、EGFR等旁路信号通路过度激活，绕过FGFR2通路继续增殖。此时需通过组织活检或液体活检进行基因检测，优先选择覆盖数百个基因的二代测序（NGS）技术，重点筛查耐药相关突变如FGFR2点突变、MET扩增等。

明确耐药机制后，治疗方案需个体化调整。若检测到特定耐药突变且存在对应药物，可更换靶向药实现“精准打击”。例如，MET扩增患者可联合使用MET抑制剂赛沃替尼，临床案例显示，此类联合方案可使肿瘤缩小率显著提升。对于无明确耐药突变的患者，联合治疗成为主流策略：靶向药联合化疗可通过不同作用机制协同杀伤肿瘤细胞，延缓耐药进展；靶向药联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可切断肿瘤营养供应，形成“双重封锁”；靶向药联合免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）则能激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别与清除能力，但需严格评估患者免疫状态。

若现有治疗手段均无效，参与临床试验可成为突破困境的关键途径。近年来，针对FGFR通路耐药的新药研发取得显著进展，如第四代FGFR抑制剂、FGFR-ADC抗体偶联药物等已进入临床研究阶段。这些药物通过优化分子结构或搭载细胞毒性药物，可克服传统靶向药的耐药瓶颈。此外，细胞疗法（如CAR-T、TCR-T）在实体瘤治疗中也展现出潜力，部分临床试验已实现肿瘤完全缓解。

治疗期间，患者需注重生活管理与心理支持。营养支持方面，应保证高蛋白饮食，补充抗氧化食物以减轻治疗副作用，同时避免西柚等影响药物代谢的食物。症状管理需针对皮疹、腹泻、乏力等常见副作用采取针对性措施，如温和清洁皮肤、口服蒙脱石散止泻、适当运动缓解疲劳。耐药并非抗癌终点，而是治疗策略调整的契机。随着基因检测技术普及、新药研发加速及联合治疗方案优化，佩米替尼耐药后的生存期正不断延长。患者需与医生保持密切沟通，定期复查监测肿瘤动态，同时记录用药反应、饮食睡眠等数据，为治疗调整提供依据。面对耐药挑战，科学应对与积极心态缺一不可，唯有如此，方能在抗癌长跑中掌握主动权。

参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB15102