索特西普作为全球首个获批用于肺动脉高压（PAH）的激活素信号抑制剂，为这一罕见且致命的疾病提供了突破性治疗选择。其核心机制在于通过调节促增殖与抗增殖信号的平衡，逆转肺血管重构，从而改善患者预后。

靶向肺血管重塑的革新机制

PAH的病理特征是肺动脉壁细胞过度增殖导致血管狭窄，最终引发右心衰竭。传统药物（如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂）主要通过扩张血管缓解症状，但无法逆转血管重构。索特西普通过阻断激活素A等TGF-β超家族配体与IIA型激活素受体（ActRIIA）的结合，抑制促增殖的Smad2/3信号通路，同时增强抗增殖的BMPRII/Smad1/5/8通路，从根源上逆转肺小动脉的过度增殖和纤维化。这种“双通路调节”模式使其成为PAH治疗领域的里程碑。

临床应用的显著获益

在III期STELLAR试验中，索特西普联合标准治疗使患者6分钟步行距离（6MWD）较基线增加40.8米，而安慰剂组仅增加1米。24周时，29%的患者WHO功能分级（FC）提升至少一个等级，而安慰剂组仅为14%。此外，该药物将死亡或临床恶化事件的风险降低84%，肺血管阻力（PVR）和N-末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平均显著下降。这些数据表明，索特西普不仅能改善运动能力和生活质量，还能延缓疾病进展，降低死亡风险。

用药方案与安全性管理

索特西普采用每3周皮下注射一次的给药方式，起始剂量为0.3mg/kg，目标剂量为0.7mg/kg。用药前需监测血红蛋白（Hgb）和血小板计数，若血小板<50,000/mm³则暂停治疗。治疗期间需定期监测这两项指标，以调整剂量或处理严重红细胞增多症（增加血栓风险）或血小板减少症（增加出血风险）。常见副作用包括头痛、鼻出血、皮疹等，多数为轻中度，可通过对症支持治疗缓解。

全球应用与未来展望

索特西普于2024年3月获FDA批准，目前已在欧美多国上市，暂时还没有在国内上市。其不可透析的特性要求肾功能不全患者密切监测，但轻中度肾损患者无需调整剂量。随着ZENITH试验等后续研究的推进，索特西普在晚期PAH患者中的疗效得到进一步验证，未来有望扩大适应症范围，并探索与其他靶向药物的联合治疗方案。

索特西普的出现标志着PAH治疗新阶段。其独特的作用机制和显著的临床获益，使其成为PAH患者的新标准护理选择，也为罕见病药物研发提供了重要范式。

参考链接：https://www.drugs.com/mtm/sotatercept.html