曲美替尼（Trametinib），作为一种创新的抗肿瘤药物，自其问世以来，便在肿瘤治疗领域引起了广泛关注。本文将全方位介绍这种药物，包括其适应症、用法用量、临床疗效、副作用、注意事项、耐药机制以及上市情况等，全面的了解。

一、曲美替尼简介

曲美替尼，商品名为Mekinist，由葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）公司开发。2013年5月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准曲美替尼在美国上市，用于治疗伴有BRAF（鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因）V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。此外，曲美替尼还联合甲磺酸达拉非尼用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，以及具有BRAFV600E突变的非小细胞肺癌（NSCLC）等。

二、适应症

曲美替尼适用作为单药治疗BRAF V600E和V600K突变的且未曾接受过任何BRAF抑制剂的不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。

与达拉非尼联合治疗:

BRAF V600E或V600K突变的不能切除或转移性黑色素瘤患者的治疗。

BRAF V600E或V600K突变的并在完全切除后累及淋巴结黑色素瘤患者的辅助治疗。

BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

具有BRAF V600E突变的且无较好局部治疗方案的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)患者。

治疗6岁及以上儿童和成人患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤患者，这些患者在既往治疗后病情进展且没有令人满意的替代治疗选择。

治疗患有 BRAF V600E突变且需要全身治疗的1岁及以上患有低级别胶质瘤(LGG)的儿童患者。

三、用法用量

曲美替尼的用法用量需严格遵循医嘱，以下是一般建议：

成人患者：推荐剂量为每日1次，每次2mg口服。应在餐前1小时或餐后2小时后服用，每天的用药时间大致固定。用一杯水送服药物，整片吞下片剂，不应咀嚼或压碎。

漏服处理：如果错过一剂，最晚在下一次给药之前12小时补上。如果距离下次预定的给药时间短于12小时，则不应补服。

剂量调整：在治疗过程中，可能随着病情进展及药物不良反应的发生，需要减少剂量、中断治疗或停止治疗以管控不良反应。首次剂量减少至每天1.5mg，第二次减量至每天1mg。如果不能耐受每天1mg，则应永久停药。

四、临床疗效

曲美替尼（Trametinib）是一种具有抗癌活性的MEK抑制剂药物，以下是对曲美替尼批准适应症的临床疗效的详细介绍：

单药治疗BRAF V600E和V600K突变的黑色素瘤

适应症：适用于未曾接受过任何BRAF抑制剂治疗的、具有BRAF V600E和V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

临床疗效：基于一项多中心、国际化、开放性、随机双盲研究，曲美替尼与化疗相比，在无进展生存期（PFS）和客观有效率方面表现出较好优势。在该研究中，曲美替尼组的PFS为4.8个月，而化疗组仅为1.5个月；曲美替尼组的客观有效率为22%，而化疗组为8%。

与达拉非尼联合治疗

BRAF V600E或V600K突变的不能切除或转移性黑色素瘤

临床疗效：曲美替尼与达拉非尼联合治疗可进一步延长患者的生存期，并提高治疗反应率。这种联合治疗方案已成为这类患者的标准治疗之一。

BRAF V600E或V600K突变的并在完全切除后累及淋巴结黑色素瘤患者的辅助治疗

临床疗效：对于这类患者，曲美替尼与达拉非尼的联合治疗可作为辅助治疗手段，有助于降低复发风险，延长生存期。

BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗

临床疗效：曲美替尼与达拉非尼联合治疗在BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌患者中显示出一定的疗效，为患者提供了新的治疗选择。

具有BRAF V600E突变的且无较好局部治疗方案的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌（ATC）患者

临床疗效：针对这类患者，曲美替尼与达拉非尼及其他药物的联合治疗方案（如DTP三药方案）可提高手术切除率，延长生存期。

治疗6岁及以上儿童和成人患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤患者

临床疗效：对于这类患者，在既往治疗后病情进展且没有令人满意的替代治疗选择时，曲美替尼可考虑作为治疗选项之一。尽管在儿童中的使用经验有限，但已有研究表明其在某些儿童肿瘤中具有一定的疗效。

治疗患有BRAF V600E突变且需要全身治疗的1岁及以上患有低级别胶质瘤（LGG）的儿童患者

临床疗效：曲美替尼在低级别胶质瘤儿童患者中的使用经验有限，但已有研究表明其可能具有一定的疗效和安全性。然而，具体疗效还需进一步研究和验证。

综上所述，曲美替尼在FDA中批准的不同适应症中均表现出一定的临床疗效。然而，具体疗效可能因患者个体差异、疾病阶段、治疗方案等因素而有所不同。因此，在使用曲美替尼时，应根据患者的具体情况和医生的建议进行个体化治疗。

五、副作用

曲美替尼在治疗过程中可能会产生一些副作用，患者需密切关注并及时就医处理。以下是常见的副作用：

皮肤反应：如皮疹、皮肤发红、肿胀、起水泡或脱皮等。

胃肠道反应：如腹泻、恶心、呕吐、结肠炎等。

全身性反应：如发热、寒战、疲劳、肌痛等。

心血管系统反应：如高血压、心力衰竭等。

血液系统反应：如出血倾向、贫血等。

神经系统反应：如头痛、头晕、视力模糊等。

其他反应：如电解质紊乱、肾脏问题、肝脏问题等。

六、注意事项

在使用曲美替尼时，患者需注意以下事项：

定期进行监测：定期进行血象、血压、眼部及皮肤检查，及时发现并处理不良反应。

避免妊娠和哺乳：孕妇及哺乳期妇女禁用曲美替尼，因其可能对胎儿及婴儿造成伤害。

注意药物相互作用：曲美替尼可能与其他药物发生相互作用，如强效P-gp抑制剂（如维拉帕米、环孢菌素等），合用时应谨慎。

特殊人群用药：儿童、老年人及肝肾功能不全患者使用曲美替尼时需谨慎，并根据具体情况调整剂量。

避免过量服用：如发生药物过量，应立即就医处理。

七、耐药机制

曲美替尼的耐药性是靶向治疗中常见的问题。耐药性的产生可能涉及多种机制，包括基因突变、信号通路的替代激活、药物代谢变化等。在某些情况下，肿瘤细胞可能通过改变其基因表达或信号传导途径来适应药物的存在，从而减少药物的效果。据资料显示，曲美替尼一般耐药时间短则6-7个月，长则1年。

为了克服耐药性，临床医生可能会建议进行基因检测，以确定肿瘤是否发生了新的突变，或者考虑更换其他类型的治疗，如免疫疗法、化疗或其他靶向治疗。此外，联合使用其他药物或改变治疗方案也可能提高治疗效果或延迟耐药性的产生。

八、海内外上市情况及其价格信息

曲美替尼自2013年5月29日获美国FDA批准上市后，迅速在全球范围内得到推广和应用。2022年3月，曲美替尼在中国获批上市，为患者提供了新的治疗选择。在国内，曲美替尼已纳入医保范围，患者可以享受医保报销，减轻了经济负担。曲美替尼在国内已经上市且纳入医保，国内有0.5mg*30片和2mg*30片两种，前者的最新售价在三四千元左右，后者的最新售价在九千多到一万多元，具体医保价格请咨询当地医院药房。据了解，国外市场有土耳其原研版曲美替尼，2mg*30片的最新售价在七八千元左右。老挝卫生部已批准曲美替尼仿制药上市，其药物成分与原研药的药物成分基本一致，最新价格在一千多元。

九、总结与展望

曲美替尼作为一种创新的抗肿瘤药物，在黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗中展现出了较好的疗效。其通过抑制MAPK通路，有效抑制细胞增殖，从而抑制肿瘤生长。然而，耐药性的产生是靶向治疗中不可避免的问题，需要临床医生根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。

未来，随着对曲美替尼耐药机制研究的深入以及新药物的研发，我们有理由相信，曲美替尼将在肿瘤治疗领域发挥更大的作用，为患者带来更多的希望和福音。同时，我们也期待更多的抗肿瘤药物问世，共同推动肿瘤治疗事业的发展。

参考链接：

1、https://www.drugs.com/mtm/trametinib.html

2、https://en.wikipedia.org/wiki/Trametinib

3、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-dabrafenib-plus-trametinib-adjuvant-treatment-melanoma-braf-v600e-or-v600k-mutations

4、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-dabrafenib-and-trametinib-combination-metastatic-nsclc-braf-v600e

5、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-dabrafenib-and-trametinib-combination-metastatic-nsclc-braf-v600e

6、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-dabrafenib-trametinib-pediatric-patients-low-grade-glioma-braf-v600e-mutation

7、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-dabrafenib-combination-trametinib-unresectable-or-metastatic-solid

8、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-dabrafenib-plus-trametinib-anaplastic-thyroid-cancer-braf-v600e-mutation

9、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-dabrafenib-plus-trametinib-anaplastic-thyroid-cancer-braf-v600e-mutation