奥希替尼（Osimertinib，商品名泰瑞沙）是一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。其适应症包括：作为肿瘤切除后的辅助治疗用于EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的早期NSCLC患者；用于具有相同突变的转移性NSCLC患者的一线治疗；联合化疗用于局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗；以及用于EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC患者，这些患者在既往EGFR TKI治疗后出现疾病进展。

从作用机制来看，奥希替尼通过与EGFR特定突变体（如T790M、L858R和外显子19缺失）不可逆结合，抑制肿瘤细胞的增殖和生存。与野生型EGFR相比，奥希替尼对突变型EGFR的选择性更高，同时还能抑制HER2、HER3等其他激酶活性。此外，奥希替尼具有良好的血脑屏障穿透能力，对脑转移病灶也显示出治疗效果。

尽管奥希替尼在临床应用中表现出显著疗效，但部分患者仍可能出现治疗无效或耐药的情况。治疗无效的原因可能包括：原发性耐药，即肿瘤细胞存在奥希替尼无法有效抑制的其他驱动基因突变；获得性耐药，治疗过程中出现新的基因突变（如C797S突变）或旁路信号激活（如MET扩增）；肿瘤异质性，不同肿瘤细胞亚群对药物敏感性差异；药物剂量不足或患者依从性差；以及肿瘤微环境的影响等。

针对治疗无效的情况，可以采取以下对策：首先需要进行全面的基因检测，明确耐药机制。对于出现新的耐药突变（如C797S），可考虑采用第四代EGFR TKI或联合用药策略。对于旁路信号激活，可联合使用相应的抑制剂（如MET抑制剂）。如果疾病进展为孤立病灶，可考虑局部治疗（如放疗或手术）联合继续用药。对于广泛进展的患者，可能需要更换为化疗或免疫治疗等替代方案。同时需要确保患者用药依从性，并优化支持治疗以管理不良反应。

需要注意的是，奥希替尼在某些情况下使用需谨慎。虽然说明书中未明确列出绝对禁忌症，但对于重度肝功能损害患者、出现间质性肺病等严重不良反应的患者，以及对该药任何成分过敏的患者，通常不建议使用。此外，野生型EGFR的非小细胞肺癌患者一般不能从奥希替尼治疗中获益。

总体而言，面对奥希替尼治疗无效的情况，应采取个体化的治疗策略。通过完善的基因检测明确耐药机制，结合患者具体情况制定后续治疗方案，同时加强支持治疗和不良反应管理，才能为患者争取最佳的治疗效果和生活质量。随着对耐药机制研究的深入和治疗手段的丰富，奥希替尼治疗无效的应对策略也将不断完善。

参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB09330