吉瑞替尼（Gilteritinib，商品名XOSPATA）是一种高选择性FLT3酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。尽管该药物显著改善了这类患者的预后，但耐药性的出现仍是临床治疗面临的主要挑战。了解耐药机制并制定相应策略，对延长患者生存期具有重要意义。

吉瑞替尼耐药性的发生机制复杂多样。最常见的机制是FLT3基因的继发性突变，特别是位于酪氨酸激酶结构域的"守门员"突变（如F691L）和激活环突变（如D835Y）。这些突变改变了药物与靶点的结合能力，导致抑制作用减弱。此外，克隆演化也是重要原因，治疗过程中可能出现新的亚克隆群体，这些细胞不依赖FLT3信号通路存活。其他机制还包括药物外排泵过度表达、骨髓微环境提供的保护作用，以及替代信号通路的激活（如RAS/MAPK通路）。这些因素单独或共同作用，最终导致治疗失败。

针对吉瑞替尼耐药问题，临床上已探索多种应对策略。联合用药是目前最受关注的方向，如与阿扎胞苷等去甲基化药物联用，可显著提高缓解率和生存期。对于特定突变类型，换用其他FLT3抑制剂（如奎扎替尼）可能有效。近年来，开发新一代FLT3抑制剂（如FF-10101）显示出对常见耐药突变仍保持活性。此外，免疫治疗（如双特异性抗体或CAR-T细胞疗法）和表观遗传学调节剂也为耐药患者提供了新的选择。在治疗过程中，定期监测FLT3突变状态有助于早期发现耐药迹象，及时调整治疗方案。

预防耐药同样重要。优化给药方案，如采用间歇给药或剂量调整，可能延缓耐药发生。同时，加强对骨髓微环境的调控，如联合使用CXCR4抑制剂，可减少白血病干细胞庇护所的形成。基础研究方面，深入了解耐药机制并开发预测性生物标志物，将有助于实现个体化治疗。未来，随着对AML分子机制的深入认识和新型药物的不断涌现，吉瑞替尼耐药这一难题有望得到更好解决。

参考链接：https://www.xospata.com/