匹米替比（Pimitespib）是一种热休克蛋白 90 (HSP90) 抑制剂，与安慰剂相比，可显着改善无进展生存期 (PFS)，同时延长总生存期 (OS)，用于治疗伊马替尼难治的晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 患者、舒尼替尼 (Sutent) 和瑞戈非尼 (Stivarga)。

3 期 CHAPTER-GIST-301 试验 (JapicCTI-184094) 的结果显示，使用匹米替比的中位无进展生存期 (PFS) 为 2.8 个月 (95% CI, 1.6-2.9)，而安慰剂组的中位无进展生存期 (PFS) 为 1.4 个月 (95% CI, 0.9-1.8) ，导致疾病进展或死亡风险降低 49%，并达到研究的主要终点（HR，0.51；95% CI，0.30-0.87；分层对数秩P = 0.006）。

在具有KIT外显子 13/14 和 17/18 突变的患者中也观察到 PFS 有所改善（HR，0.52）。

这项试验首次表明，作为 HSP90 抑制剂，匹米替比首次显着改善了 PFS（并延长了）OS，并且具有可容忍的安全性，匹米替比代表了一种潜在的治疗 GIST 患者的新标准疗法，其作用机制与传统疗法不同。

据估计，90% 的 GIST 病例都存在KIT和PDGFRA驱动突变，从而促进持续的致癌信号传导。尽管 ripretinib (Qinlock) 和 avapritinib (Ayvakit) 均可用于治疗 GIST 和靶点KIT或PDGFRA患者，但由于KIT二次突变，例如外显子 13/14 和外显子 17/18，它们的疗效可能有限，或者那些除了KIT或PDGFRA突变之外还有其他突变的人。

匹米替比是一种新型 HSP90 抑制剂，已在分子定义的实体瘤亚组中显示出抗肿瘤活性。在一项 2 期研究 (JapicCTI-163182) 中，匹米替比证明伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼难治性患者的中位无进展生存期为 4.4 个月 (95% CI，2.8-6.0)。

在双盲、安慰剂对照 CHAPTER-GIST-301 研究中，研究人员入组了经组织学证实为伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼耐药的晚期 GIST 患者。患者必须有至少 1 个可测量的病变，且 ECOG 体能状态为 0 或 1。

参与者以 1:2 的方式随机接受 160 mg 的匹米替比 (n = 54)，按 21 天周期服用 5 天/停药 2 天，或接受安慰剂 (n = 27)，同样以以 21 天为一个周期，工作 5 天/休息 2 天。

值得注意的是，那些通过盲法中央放射学审查（BCRR）经历疾病进展的患者是非盲法的，然后被允许交叉接受开放标签的 匹米替比。

该试验的主要终点是基于修改后的 RECIST v1.1 标准的 BCRR 的 PFS；次要终点包括 OS、转用匹米替比患者的 PFS（称为次要 PFS）、药物基因组学和安全性。通过排名保留结构失效时间 (RPSFT) 模型计算交叉调整 OS。

根据既往接受过全身抗癌治疗的次数（3 次 vs 4 次或以上）和年龄（65 岁以下 vs 65 岁或以上）对患者进行分层。

主要分析计划针对每个 BCRR 估计 70 个 PFS 事件，并使用分层对数秩检验进行。计算出 81 名患者的样本量，以提供 90% 的功效来检测匹米替比和安慰剂之间的 PFS 差异，单边显着性水平为 0.025。

2018 年 10 月至 2020 年 4 月期间，患者在日本 6 个地点参加了该试验。数据截止日期为 2020 年 6 月 23 日。在 58 名接受匹米替比治疗的患者中，50 名因疾病进展 (PD；n = 39)、不良反应 (AE；n = 4)、医生决定 (n = 3) 而停药、因未服用研究药物超过 21 天而撤销同意 (n = 2) (n = 1)，或因与匹米替比无关的肿瘤出血而死亡 (n = 1)。一名患者开始使用开放标签的匹米替比，但随后因 PD 停药。

在接受安慰剂治疗的 28 名患者中，24 名患者因 PD (n = 22) 或 AE (n = 2) 而停止治疗。此臂上的 17 名患者随后开始开放标签匹米替比，其中 16 名患者因 PD 停用 HSP90 抑制剂 (n = 13)，他们未服用研究药物超过 21 天 (n = 2)，或停药同意（n = 1）。

8 名患者正在接受匹米替比持续治疗，而 4 名患者仍在接受安慰剂治疗。安慰剂组的一名患者仍在接受开放标签的匹米替比治疗。

两组的基线特征相似。患者中位年龄为61.75岁，其中38.6%的患者年龄大于65岁；超过一半的患者为男性 (56.1%)，85.1% 的 ECOG 体能状态为 0。此外，38.7% 的患者先前接受过 4 种以上治疗。

在两组中，60.6% 的患者在外显子 9 (13.3%)、外显子 11 (49.5%) 和外显子 13/14 或外显子 17/18 (52.7%) 中检测到 KIT 突变。此外，10.3% 的患者具有可检测到的PDGFRA突变。

其他数据显示，使用 HSP90 抑制剂的二次 PFS 为 2.7 个月（95% CI，0.7-4.1）。两组均未报告完全或部分反应。根据 BCCR，匹米替比组的疾病稳定率为 62.1%，安慰剂组为 35.5%。

匹米特斯皮组的中位 OS 为 13.8 个月（95% CI，9.2 – 未达到 [NR]），而安慰剂组为 9.6 个月（95% CI，5.5 – NR）（HR，0.63；95% CI，0.32-1.21）。当通过 RPSFT 调整安慰剂 OS 时，中位 OS 为 7.6 个月（95% CI，5.3-14.9），这意味着匹米替比的死亡风险降低了 58%（HR，0.42；95% CI，0.21-0.85） ）。

关于安全性，使用匹米替比的患者中，所有级别和 3 级或以上的 AE 发生率分别为 96.6% 和 43.1%，而安慰剂组的患者中，发生率分别为 78.6% 和 28.6%。

全部为 3 级或以上的治疗相关 AE (TRAE) 发生率在匹米替比组中分别为 93.1% 和 25.9%，在安慰剂组中分别为 39.3% 和 3.6%。接受匹米替比治疗的患者报告的 3 级或以上 TRAE 包括腹泻（13.8%）、食欲下降（1.7%）、不适（1.7%）、肾功能损害（3.4%）和贫血（5.2%）。

导致匹米替比组和安慰剂组剂量减少的 AE 分别发生在 38.2% 和 3.6% 的患者中，而导致剂量中断的 AE 分别发生在 67.2% 和 32.1% 的患者中。此外，导致研究中止的 AE 分别发生在研究组和对照组的患者中，分别为 6.9% 和 7.1%。

匹米替比是最近在日本上市的药品，目前暂时没有在国内上市，国内患者暂时没办法直接购买到匹米替比，如果患者有匹米替比方面的药物，请咨询药纷享医学顾问进行了解。